B細(xì)胞代謝和自噬在自身免疫性疾病中的失調(diào)為靶向這些過程的治療提供了前景。傳統(tǒng)的免疫抑制藥物(如糖皮質(zhì)激素)影響免疫代謝，而最近的研究重點(diǎn)是更具體地干擾代謝途徑。正在探索或被批準(zhǔn)用于治療自身免疫性疾病的數(shù)種藥物靶向B細(xì)胞免疫代謝或其調(diào)節(jié)因子，這可能是其療效的原因。

BAFF水平升高見于自身免疫性疾病。暴露高水平的BAFF增強(qiáng)B細(xì)胞代謝能力，逃脫耐受性檢查點(diǎn)。抑制這種失調(diào)信號傳導(dǎo)的研究使得BAFF特異性單克隆抗體貝利尤單抗(Belimumab)被批準(zhǔn)作為SLE的附加療法。

過度活躍的mTORC1信號傳導(dǎo)是自身免疫中T和B淋巴細(xì)胞的特征，可被雷帕霉素抑制。在SLE小鼠模型中，雷帕霉素可減輕病理，包括降低抗雙鏈DNA抗體滴度。雖然其作用在很大程度上歸因于T細(xì)胞的變化，但雷帕霉素可抑制B細(xì)胞中BAFF介導(dǎo)的mTORC1信號傳導(dǎo)，從而限制增殖和生存。抑制mTORC1也導(dǎo)致自噬的誘導(dǎo)。雖然自身反應(yīng)性B細(xì)胞似乎受益于一定程度的自噬上調(diào)，但自噬流增加可能不利于B細(xì)胞存活。

mTORC失調(diào)也是二甲雙胍的靶點(diǎn)。二甲雙胍用于2型糖尿病，可激活AMPK，因此可下調(diào)mTORC1活性。二甲雙胍對狼瘡樣自身免疫小鼠的治療有效。在降低TFH和TH17細(xì)胞數(shù)量的同時，二甲雙胍抑制PC分化和GC形成，導(dǎo)致自身抗體水平降低。

雖然雷帕霉素和二甲雙胍的一些治療效果可能來自于靶向B細(xì)胞自噬，但這一過程受到P140肽(Rigerimod)的影響更明顯。Rigerimod破壞了伴侶分子介導(dǎo)的自噬，可能影響了MHC -Ⅱ限制性內(nèi)源性抗原向自身反應(yīng)性T細(xì)胞的呈遞。在小鼠中，Rigerimod可在不損害抗病毒免疫的情況下抑制自身免疫應(yīng)答。

由于其有限的蛋白酶體能力和高水平的免疫球蛋白產(chǎn)生，PC對蛋白酶體抑制表現(xiàn)出非常敏感。在以自身抗體產(chǎn)生為特征的疾病中，蛋白酶體抑制已被研究作為一種潛在的治療策略。針對蛋白酶體的研究主要集中在硼替佐米，硼替佐米最初被開發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤。在多發(fā)性骨髓瘤中，高免疫球蛋白生成量的B細(xì)胞對蛋白酶體抑制的易感性不成比例。自身免疫性疾病中自身反應(yīng)性B細(xì)胞的高免疫球蛋白輸出可能會提高對蛋白酶體抑制劑的敏感性。在狼瘡小鼠模型中，硼替佐米減輕了自身抗體驅(qū)動的病理。在少量的人類參與者中，硼替佐米在治療自身抗體驅(qū)動的疾病(如抗NMDA受體腦炎和SLE)方面顯示出了希望。

雖然自我反應(yīng)性B細(xì)胞的代謝和自噬表現(xiàn)出廣闊前景，但在與這些靶點(diǎn)相關(guān)挑戰(zhàn)也頗多。首先，在健康和疾病中都缺乏對B細(xì)胞功能的代謝調(diào)節(jié)的充分認(rèn)識。此外，我們目前的大部分知識來自于對小鼠B細(xì)胞代謝的研究，而不是人類。該領(lǐng)域的一個關(guān)鍵目標(biāo)是揭示細(xì)胞特異性代謝途徑，這可能是更有選擇性的靶向。同樣，免疫細(xì)胞在其代謝可塑性以及因此對代謝途徑抑制的抵抗力方面也有很大差異。然而，許多最常用的藥物(如二甲雙胍、他汀類藥物和甲氨蝶呤)均靶向廣泛活性代謝過程。這一觀察結(jié)果提示，代謝抑制的耐受性比想象的要好。與以往一樣，在治療自身免疫時，必須避免過度免疫抑制，感染風(fēng)險仍然是一個重要考慮因素。最后，自身免疫性疾病患者的特定代謝途徑受到干擾的程度可能在個體之間存在顯著差異。我們可能需要使用代謝組學(xué)生物標(biāo)志物來識別可能對靶向代謝的治療有應(yīng)答的患者。

雖然代謝作為免疫功能的調(diào)節(jié)物出現(xiàn)的時間相對較晚，但很明顯，它在生理狀態(tài)和自身免疫中都具有深遠(yuǎn)的影響?？梢哉f，在B細(xì)胞代謝和自噬被充分描述之前，人們已經(jīng)努力利用這些過程進(jìn)行治療。然而，它們似乎確實提供了真正的翻譯潛力。雖然到目前為止，很多關(guān)注都集中在理解代謝調(diào)節(jié)因子(如mTORC1和AMPK)的作用上，但代謝本身及其對B細(xì)胞功能的影響需要更深入的研究。最后，研究B細(xì)胞和其他白細(xì)胞群之間的代謝相互作用是非常必要的。雖然這篇綜述僅聚焦于B細(xì)胞，但要充分挖掘B細(xì)胞代謝在自身免疫性疾病中的治療潛力，需要在更廣泛的免疫功能紊亂的背景下進(jìn)行理解。

參考文獻(xiàn)
Iwan G. A. Raza,B Cell Metabolism and Autophagy in Autoimmunity,Front. Immunol., 07 June 2021,Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders,Volume 12 - 2021