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人類基因組有1800多個(gè)RNA結(jié)合蛋白編碼基因，其功能主要是參與RNA代謝調(diào)控，包括RNA剪接、3’末端加工、RNA修飾、包裝及翻譯等生物學(xué)過程，對機(jī)體的多數(shù)生理功能都有重要的影響。
RNA3’末端加工機(jī)器是一個(gè)復(fù)雜的RNA結(jié)合蛋白復(fù)合體，負(fù)責(zé)RNA3’末端的剪切和多聚腺酸化。北京中醫(yī)藥大學(xué)研究人員利用前期開發(fā)的可在全轉(zhuǎn)錄組水平上對mRNA選擇性多聚腺酸化(APA)位點(diǎn)進(jìn)行掃描的SAPAS技術(shù)對RNA病感染免疫細(xì)胞后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組水平APA位點(diǎn)掃描，發(fā)現(xiàn)全轉(zhuǎn)錄組水平的平均tandem3’UTR長度隨著病毒的感染而逐漸縮短，大量抗病毒免疫信號(hào)通路相關(guān)基因在病毒感染后發(fā)生APA。通過敲低核心3’加工因子的表達(dá)，我們發(fā)現(xiàn)病毒復(fù)制也受到顯著影響、揭示了RNA3’末端加工機(jī)器在抗病毒免疫中的重要調(diào)節(jié)作用(Nat Commun2017)。
研究人員進(jìn)一步結(jié)合polysome profiling研究了APA所導(dǎo)致的3’UTR長度變化對蛋白質(zhì)翻譯效率的影響發(fā)現(xiàn)APA調(diào)控的翻譯效率與RNA結(jié)合蛋白GW182所介導(dǎo)的miRNA途徑有關(guān)(Genome Res,2018)。
通過對SAPAS測序數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘，鑒定出了兩個(gè)新型的dSRNA結(jié)合蛋白ZNFX1和DDX23。ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族，研究人員發(fā)現(xiàn)ZNFX1是一種定位于線粒體的dSRNA受體，通過與線粒體上的接頭分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期誘導(dǎo)1型干擾素(typelIFN)等SGs的產(chǎn)生，從而正調(diào)控RIG介導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)答。
該研究還有望開啟對SF1 家族分子天然免疫功能的全面探索(Nat Cell Biol.2019)。
DDX23 屬于DEXD/H-box解旋酶家族，研究發(fā)現(xiàn)病毒刺激時(shí)DDX23從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)并與TRIF或 MAVS形成復(fù)合物以啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)。而敲低DDX23表達(dá)會(huì)增強(qiáng)VSV的復(fù)制并降低NF-KB和RF3的激活。
這項(xiàng)研究證明了DDX23是一種新的RNA病毒識(shí)別受體(Frontlmmunol,2019)。
N6甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A) 是真核生物mRNA上較為普遍的化學(xué)修飾由RNA結(jié)合蛋白METTL3/METTL14/WTAP等組成的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化產(chǎn)生，可影響mRNA的剪接、穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)位、翻譯，在多種生理及病理過程中扮演重要角色。我們發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)被激活后，WTAP的蛋白豐度發(fā)生顯著下調(diào)，該下調(diào)由蛋白酶體降解途徑介導(dǎo)。WTAP的降解會(huì)導(dǎo)致1RF3 mRNA和IFNAR1 mRNA的m6A修飾水平顯著降低，引起IRF3的翻譯抑制和IFNAR1的降解加速從而在病毒感染后，通過降低1RF3及IFNAR1的蛋白產(chǎn)量實(shí)現(xiàn)對型干擾素信號(hào)的負(fù)反饋調(diào)控，以維持了機(jī)體的穩(wěn)態(tài)。因此，該研究不但從轉(zhuǎn)錄后修飾角度反映了機(jī)體免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的精密性和復(fù)雜度，也說明了m6A甲基化修飾在機(jī)體生命活動(dòng)中的重要性和普遍性(EMBORep,2021)。
研究人員還在結(jié)直腸癌差異表達(dá)基因組中鑒定出了一個(gè)新的RNA結(jié)合蛋白RALY。RALY是miRNA加工復(fù)合體Drosha的關(guān)鍵調(diào)控因子，負(fù)責(zé)多個(gè)重要miRNA的加工，進(jìn)而調(diào)控結(jié)直腸癌細(xì)胞的線粒體能量代謝。RALY對miRNA前體的識(shí)別依賴于m6A修飾，其高表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后正相關(guān)，而敲低 RALY 能夠抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。該研究為結(jié)直腸癌的治療提供了一個(gè)新的潛在靶點(diǎn)(Gut,2021)。
