上一期和科研寶子們介紹了最常見的兩種修飾磷酸化和乙?；?，本期將帶大家了解甲基化和糖基化兩種翻譯后修飾，每種修飾都參與了絕大部分的細(xì)胞生命進(jìn)程。

甲基化

蛋白質(zhì)的甲基化修飾涉及到在特定氨基酸殘基上添加甲基(-CH?)。這種修飾不僅可以發(fā)生于核內(nèi)蛋白，如組蛋白，還可以影響胞漿蛋白以及膜蛋白的活性。

修飾類型

單/二/三甲基化

蛋白質(zhì)甲基化最常見的發(fā)生在賴氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)，并且可以是單次甲基化、二次甲基化或三次甲基化。對(duì)于賴氨酸而言，

單甲基化 (me1)：賴氨酸經(jīng)賴氨酸轉(zhuǎn)移酶的催化可以單甲基化一次

二甲基化 (me2)：分為不對(duì)稱二甲基化和對(duì)稱二甲基化兩種情況。

三甲基化 (me3)：最終形態(tài)，每個(gè)賴氨酸可以附加三個(gè)甲基。

精氨酸同樣可以被單甲基化或二甲基化(對(duì)稱或不對(duì)稱)。

 

CH₃^-Li^＋與丙酮中的羰基（C=O）甲基化產(chǎn)生叔丁醇的鋰鹽

組蛋白甲基化

組蛋白的甲基化尤其重要，因?yàn)樗潜碛^遺傳調(diào)控的一部分，影響著基因表達(dá)模式。組蛋白H3和H4上的特定賴氨酸殘基(K4, K9, K27, K36, K79)的甲基化水平與基因活躍狀態(tài)緊密關(guān)聯(lián)。

（1）基因表達(dá)調(diào)控：組蛋白的甲基化狀態(tài)決定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因的可接近性，從而影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。

H3K4me3: 與基因啟動(dòng)子區(qū)域相關(guān)聯(lián)，指示積極的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。

H3K27me3: 常出現(xiàn)在基因沉默區(qū)域，抑制轉(zhuǎn)錄過程。

（2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：許多信號(hào)傳導(dǎo)蛋白通過甲基化狀態(tài)的變化來調(diào)節(jié)自身的活性或與其他蛋白的互作，從而影響下游信號(hào)通路。

STATs蛋白的甲基化可以調(diào)控其磷酸化狀態(tài)和DNA結(jié)合能力。

（3）蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與轉(zhuǎn)運(yùn)：甲基化能影響蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位和穩(wěn)定性。如RanGAP1的甲基化有助于其保持在核孔復(fù)合體上，參與核質(zhì)交換。

（4）代謝調(diào)控：酶的甲基化狀態(tài)會(huì)影響其活性和代謝途徑。如PEPCK1（磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1）的甲基化可以調(diào)節(jié)糖異生過程。

（5）疾病相關(guān)：異常的蛋白質(zhì)甲基化與多種人類疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和癌癥。在阿爾茨海默癥中，Tau蛋白的過度甲基化與神經(jīng)元損傷有關(guān)；而組蛋白甲基化模式的異常往往與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

實(shí)例：

（1）組蛋白H3的K4位點(diǎn)三甲基化 (H3K4me3)：這是一種與基因活化密切相關(guān)的甲基化修飾，常見于啟動(dòng)子區(qū)域。該修飾通過吸引特定的閱讀器蛋白，如Chd1和Bromo域蛋白家族成員，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物的組裝，促進(jìn)基因表達(dá)。

（2）統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)錄激活因子STATs的甲基化：統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活因子(STATs)是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與多種細(xì)胞過程。例如，STAT3的S727位點(diǎn)磷酸化后的甲基化能夠提高其DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄激活能力，這對(duì)于響應(yīng)細(xì)胞因子刺激至關(guān)重要。

（3）Tau蛋白的甲基化：在阿爾茨海默癥中，微管相關(guān)蛋白tau的過度磷酸化和甲基化導(dǎo)致其聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)，破壞了神經(jīng)元內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能，是疾病進(jìn)展的一個(gè)重要標(biāo)志。

糖基化

糖基化是將一個(gè)或多個(gè)糖分子（寡糖或聚糖）共價(jià)連接到蛋白質(zhì)上。糖基化在生物學(xué)中同樣占據(jù)核心地位，不僅影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，還在細(xì)胞識(shí)別、信號(hào)傳導(dǎo)、發(fā)育過程、免疫系統(tǒng)功能乃至疾病發(fā)生發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。

糖基化類型

（1）N-鏈糖基化：

發(fā)生在天冬酰胺(Asn)殘基旁的序列Asn-X-Ser/Thr(X≠Pro)中，其中X代表任何氨基酸除了脯氨酸。N-鏈接寡糖鏈通常較為復(fù)雜，包含多個(gè)糖單位，如葡萄糖、甘露糖和N-乙酰葡萄糖胺。

（2）O-鏈糖基化：

主要發(fā)生在絲氨酸(Ser)或蘇氨酸(Thr)殘基上，有時(shí)也出現(xiàn)在酪氨酸(Tyr)上。O-鏈接寡糖鏈一般較簡(jiǎn)單且更短，主要由N-乙酰半乳糖胺組成。

（3）C-鏈糖基化：

較少見，主要發(fā)生在一些激素和生長(zhǎng)因子中，特別是前列腺素D合酶上。

C-鏈接糖基化直接連接到蛋白質(zhì)鏈末端的半胱氨酸(Cys)殘基上。

糖基化在絕大多數(shù)的細(xì)胞生命進(jìn)程中發(fā)揮作用，例如：

（1）蛋白質(zhì)折疊與穩(wěn)定性：N-鏈糖基化有助于蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的正確折疊和穩(wěn)定性，防止異常蛋白質(zhì)的積累。

（2）蛋白質(zhì)運(yùn)輸與定位：糖基化可以指導(dǎo)蛋白質(zhì)向特定細(xì)胞器的運(yùn)輸，如分泌型蛋白質(zhì)通過高爾基體的糖基化修飾被定向到細(xì)胞外空間。

（3）細(xì)胞表面識(shí)別與黏附：細(xì)胞表面蛋白的糖基化形成了糖萼，參與細(xì)胞間的識(shí)別和黏附過程，對(duì)免疫系統(tǒng)識(shí)別外來病原體和自身細(xì)胞具有重要意義。

（4）信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖：許多生長(zhǎng)因子和激素的受體需要適當(dāng)?shù)奶腔癄顟B(tài)才能保持活性，影響信號(hào)通路的激活和細(xì)胞周期的調(diào)控。

（5）疾病與病理狀態(tài)：在許多疾病如癌癥、自身免疫性疾病和感染中，異常的糖基化模式與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，可能成為潛在的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。

實(shí)例：

（1）凝血因子Ⅷ：一種依賴于N-鏈糖基化的大分子蛋白，它的適當(dāng)糖基化狀態(tài)對(duì)于血液凝固過程至關(guān)重要。

（2）T細(xì)胞受體：T細(xì)胞受體的糖基化對(duì)其識(shí)別抗原的能力有直接影響，是免疫系統(tǒng)功能的關(guān)鍵。

（3）癌胚抗原(CEA)：CEA的異常糖基化在結(jié)直腸癌和其他癌癥患者中普遍存在，可用于腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。

 

下一期將帶科研寶子們了解脂質(zhì)化和硝基化這兩種修飾，敬請(qǐng)期待吧！